在糖尿病治療領(lǐng)域內(nèi)有著這樣一種降糖藥——二甲雙胍，它不僅是目前使用最廣泛、最經(jīng)典的口服降糖藥。近些年來(lái)，我們驚訝的發(fā)現(xiàn)這種降糖藥竟然還擁有抗癌、抗衰老等等神奇的功能。
近日，發(fā)表在《OncoImmunology》（腫瘤免疫學(xué)）上的一項(xiàng)研究就為我們?nèi)娓攀隽?strong style="margin:0px;padding:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box;word-wrap:break-word !important;">二甲雙胍是怎樣攜手免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥的：
增強(qiáng)T細(xì)胞功能、抑制腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、阻止癌細(xì)胞的PD-L1表達(dá)、改善腸道菌群以及二甲雙胍聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑如何在臨床試驗(yàn)中大展拳腳。
早在10年前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以提高T細(xì)胞的功能，它通過(guò)抑制mTORC1的信號(hào)傳遞增加記憶T細(xì)胞的數(shù)量并促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。因此，二甲雙胍也被認(rèn)為可以提高疫苗接種的質(zhì)量和有效率。
二甲雙胍
一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力，即分泌細(xì)胞因子的功能逐漸喪失時(shí)，T細(xì)胞就將逐步免疫衰竭并死亡。而科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍就能逆轉(zhuǎn)這個(gè)現(xiàn)象！
二甲雙胍可以將T細(xì)胞從凋亡的狀態(tài)中起死回生，一步步恢復(fù)原先分泌細(xì)胞因子的功能，并幫助T細(xì)胞來(lái)到腫瘤細(xì)胞身邊，殺死腫瘤細(xì)胞。在白血病、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、腸癌以及乳腺癌中都觀察到了二甲雙胍可以顯著的增加T細(xì)胞的能力。
抑制腫瘤微環(huán)境免疫抑制，預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移
腫瘤微環(huán)境就像是腫瘤組織的“萬(wàn)里長(zhǎng)城”，阻斷著其他細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的進(jìn)攻。但是在這個(gè)圍墻中，不僅有癌細(xì)胞自己、還有與癌細(xì)胞“狼狽為奸”的巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、免疫抑制細(xì)胞，還有嘗試攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞。
被癌細(xì)胞“策反”的巨噬細(xì)胞不僅會(huì)損害正常T細(xì)胞的功能，自身還會(huì)“變身”成另一種激活的M2表型，促進(jìn)腫瘤組織周?chē)难苌桑瑤椭[瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍就可以阻止這個(gè)過(guò)程，抑制巨噬細(xì)胞的分化預(yù)防腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
癌細(xì)胞的代謝變化與致癌和抑癌通路的異常密切相關(guān)，而這些都有助于PD-L1的表達(dá)。先前我們就發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞的PI3K-AKT-mTOR代謝途徑中，癌細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和利用，以及通過(guò)促進(jìn)PD-L1在腫瘤細(xì)胞的高表達(dá)來(lái)形成對(duì)免疫細(xì)胞的免疫逃逸。
近年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過(guò)癌細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)蛋白降解而降低PD-L1的穩(wěn)定性和膜定位，阻止癌細(xì)胞的PD-L1表達(dá)。同時(shí)，這一過(guò)程也可以增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷性。在以往的乳腺癌實(shí)驗(yàn)中，也顯示經(jīng)過(guò)二甲雙胍的乳腺癌細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平明顯降低。
人體的腸道內(nèi)大約寄生著10萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，這些菌群不僅可以合成人體所需的維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最早在之前研究就發(fā)現(xiàn)這些居住在腸道內(nèi)的微生物還參與了免疫調(diào)節(jié)，具有抗腫瘤的作用。
而最近，科學(xué)家們更是發(fā)現(xiàn)這些腸道菌群可以影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。可以通過(guò)改變晚期癌癥患者體內(nèi)的腸道菌群來(lái)提高T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)以及PD-1藥物的療效。
另一方面，我們逐漸發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作為降糖藥其中關(guān)鍵的一步就是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)調(diào)節(jié)血糖。不僅如此，在二甲雙胍調(diào)節(jié)腸道菌群時(shí)產(chǎn)生的一些物質(zhì)正好可以促進(jìn)T細(xì)胞的作用并且減輕炎癥反應(yīng)。
二甲雙胍聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑
被稱為“神藥”的二甲雙胍可以通過(guò)各個(gè)方面，提高免疫細(xì)胞的功能，阻止癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。
那么二甲雙胍聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑又將擦出怎樣的火花呢？
在一項(xiàng)惡性黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，無(wú)論是在單獨(dú)使用PD-1抑制劑或者CTLA-4或者兩者聯(lián)合使用的患者中，聯(lián)合使用二甲雙胍的患者在客觀緩解率、疾病控制率以及無(wú)進(jìn)展生存率方面都明顯提高。
在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、晚期非小細(xì)胞肺癌中也都看到了類(lèi)似了療效：經(jīng)過(guò)二甲雙胍的治療，T細(xì)胞的功能和腫瘤清除率都明顯提高。
目前，二甲雙胍聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的大規(guī)模臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。未來(lái)，二甲雙胍將有望成為癌癥免疫治療的常規(guī)輔助用藥。
參考資料：
Sara Verdura, Elisabet Cuyàs, et al. Metformin as an archetype immuno-metabolic adjuvant for cancer immunotherapy, OncoImmunology(2019)
